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基于P450酶的雷公藤多苷致大鼠肝损伤及其与复方甘草酸苷配伍减毒研究
付小桐, 刘婷, 曹春雨, 张海静, 夏冰, 赵晓昂, 王丽芳, 赵春晖, 杨依霏
2023, 20(1):
85-91.
DOI: 10.19803/j.1672-8629.20220356
摘要
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目的 明确雷公藤多苷(tripterygium glycosides,TG)肝毒性的剂量-时间-效应关系,基于细胞色素P450酶的调控研究TG致大鼠肝损伤的毒性机制,探讨复方甘草酸苷(compound glycyrrhizin,CG)配伍TG的减毒机制,为TG临床安全应用提供理论依据。方法 雄性SD大鼠30只,按体重随机分为对照组、TG 189.0 mg·kg-1组、TG 472.5 mg·kg-1组、TG 189.0 mg·kg-1和TG 472.5 mg·kg-1剂量分别与CG 20.25 mg·kg-1剂量联合用药组,共5组,每组6只。每日给药1次,连续3周。分别于给药后1、2、3周,测定血清中总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)含量;末次给药结束,计算肝系数,行组织病理学检查,对CYP2B1和CYP3A1基因的转录水平进行检测。结果 给药1周后,TG 189.0、472.5 mg·kg-1组血清中ALB水平均降低(P<0.05),TG 472.5 mg·kg-1组ALT升高(P<0.01);至给药3周,除上述指标的改变外,TG189.0、472.5 mg·kg-1组进一步引起大鼠血清TP含量的降低(P<0.05);与CG联合用药3周后,TG472.5 mg·kg-1剂量联合用药组与同等剂量的TG单独用药组比较,可降低ALT含量(P<0.01),升高ALB、TP含量(P<0.05)。至给药3周,TG 189.0 mg·kg-1组的大鼠肝细胞轻微肿胀,汇管区少量淋巴细胞浸润;TG 472.5 mg·kg-1组的大鼠肝重量和肝系数较对照组增加(P<0.05,P<0.01),肝被膜下见片状坏死灶伴出血,肝细胞空泡变性、肿胀,汇管区淋巴细胞浸润。与CG联合用药后,大鼠肝脏的组织结构得到修复。189.0、472.5 mg·kg-1剂量的TG均可导致大鼠肝组织中CYP2B1和CYP3A1 mRNA水平的升高(P<0.05,P<0.01);TG与CG联合用药后,CYP2B1 mRNA水平下调。结论 连续3周给予大鼠189.0、472.5 mg·kg-1剂量的TG,可对大鼠造成不同程度的肝损伤。其中,TG 472.5 mg·kg-1组肝损伤更为严重,给药3周较给药1周时肝毒性更显著,具有剂量-时间-效应关系。大鼠肝细胞内细胞色素P450酶CYP2B1和CYP3A1 mRNA过表达为其毒性机制之一;CG可通过下调CYP2B1 mRNA水平,减轻肝毒性。
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