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杂质5-羟甲基糠醛及其二聚体和代谢产物遗传毒性研究
林铌, 叶倩, 耿兴超, 王雪, 靳洪涛, 文海若
2023, 20(2):
157-162.
DOI: 10.19803/j.1672-8629.20210706
摘要
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目的 评价杂质单体5-羟甲基糠醛(5-hydroxymethylfurfural,5-HMF)、其二聚体5,5'-二甲酰基呋喃二甲醚 [5,5’-oxydimethylenebis(2-furfural),OMBF]及单体代谢产物5-磺基氧甲基糠醛(5-sulfooxymethylfurfural,5-SMF)的潜在遗传毒性。方法 采用定量构效关系计算机模型(Q)SAR技术(包括Derek和Sarah模型)预测杂质5-HMF、OMBF和5-SMF的遗传毒性,进一步采用细菌回复突变试验(Ames试验)进行验证。在Ames试验中,用6种组氨酸营养缺陷型(his-)鼠伤寒沙门氏菌分别与不同浓度的5-HMF、OMBF和5-SMF在有/无代谢活化系统混合液(小鼠、大鼠和人S9 mix)条件下孵育48 h,通过比较不同菌株实验组与溶媒对照组相比回复菌落数的倍数关系,来判定结果。结果 Derek预测5-HMF和5-SMF 致突变风险为可疑阳性,OMBF为阴性;Sarah预测5-HMF和5-SMF 致突变风险均为阳性,OMBF为可疑阳性。Ames试验结果表明,5-HMF和OMBF仅在大鼠肝S9代谢活化后,导致回复突变菌落数呈弱阳性。5-SMF在非代谢活化及在小鼠、大鼠和人肝S9代谢活化后回复突变菌落数呈阳性。结论 5-HMF和OMBF仅在大鼠肝酶代谢活化系统条件下,具有潜在致突变性;5-SMF在有/无代谢活化系统条件下,均具有潜在致突变性。因此,杂质单体5-HMF、二聚体OMBF及单体代谢产物5-SMF均具有潜在遗传毒性,为2类遗传毒性杂质,对于可能长期暴露的人群,为保障用药安全,建议对3种杂质进行限量。
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